10.1. Общая характеристика механизмов устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам
Основным недостатком АБП является формирование микроорганизмами устойчивости к их действию. В самом общем виде причины формирования резистентности следует искать в способности всего живого адаптироваться к неблагоприятным факторам внешней среды. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к АБП:
1. Модификация мишени действия АБП. Структура мишеней действия антибиотиков подвержена изменчивости. В результате спонтанных мутаций в генах, кодирующих мишени действия АБП, возможно снижение (или утрата) способности мишени связываться с антибиотиком.
2. Инактивация АБП. Механизмы инактивации (ферментативного разрушения или модификации) АБП являются наиболее специфичными. Ферменты, инактивирующие АБП, взаимодействуют со строго определенными препаратами в пределах отдельных групп.
3. Активное выведение АБП из микробной клетки (эффлюкс). Известны как минимум четыре больших семейства транспортных систем белковой природы, переносящих АБП из внутренней среды бактерий. Некоторые из них осуществляют выведение строго определенных препаратов, другие активны в отношении групп АБП.
4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Транспорт гидрофильных АБП внутрь микробной клетки осуществляется через пориновые каналы. Эффективность транспорта определяет уровень природной чувствительности бактерий к антибиотикам. При нарушении структуры пориновых каналов или их утрате эффективность транспорта антибиотиков резко снижается, что проявляется в формировании устойчивости к нескольким классам препаратов. Этот механизм распространен в основном среди грамотрицательных бактерий, обладающих внешней мембраной, и является наименее специфичным в отношении АБП разных групп.
5. Формирование метаболического "шунта". В тех случаях, когда мишенью действия антибиотика является ключевой фермент какого-либо метаболического пути, устойчивость может сформироваться в результате продукции микроорганизмом нового фермента, не связывающегося с антибиотиком и сохраняющего активность в его присутствии. Таким образом, формируется обходной путь ("шунт") вокруг блокированного этапа метаболизма.
Резистентность (устойчивость) микроорганизмов к АБП может быть природной и приобретенной.
Природная резистентность. Истинная природная резистентность характеризуется отсутствием у данного вида микроорганизма мишени действия АБП и встречается крайне редко. На практике под природной резистентностью понимают сохранение бактериями данного вида жизнеспособности в присутствии АБП в концентрациях, реально достижимых в организме человека. К биохимическим механизмам природной резистентности микроорганизмов относят ферментативную инактивацию, активное выведение и низкую проницаемость внешних структур. Механизмы инактивации существовали у бактерий, продуцирующих антибиотики, задолго до начала использования этих веществ в качестве медицинских препаратов. Скорее всего, они выполняли функции защиты микроорганизма-продуцента от собственного антибиотика. Формирование систем активного выведения и сложных внешних структур относятся к эволюционно обусловленным механизмам защиты микроорганизмов от широкого круга экзогенных веществ. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируема. Данные о спектре природной резистентности микроорганизмов составляют основу для выбора эмпирической терапии инфекционных болезней.
Приобретенная резистентность. Под приобретенной резистентностью понимают свойство отдельных штаммов данного вида бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Формирование приобретенной резистентности во всех случаях обусловлено приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Так, микроорганизмы, не продуцирующие антибиотики могут получить гены инактивирующих ферментов от бактерий-продуцентов. В результате мутаций в генах, регулирующих системы выведения, активность последних может существенно повыситься. Мутации в генах, кодирующих белки пориновых каналов, могут привести к утрате последних или снижению экспрессии.
• Прогнозировать наличие приобретенной резистентности к тем или иным АБП у конкретного штамма бактерий невозможно.
• Выявление неприобретенной резистентности является непосредственной целью исследования антибиотикочувствительности бактерий.
10.2. Краткая характеристика и классификация
антибактериальных препаратов
Современная классификация АБП основана на их химической структуре и механизмах действия. В пределах отдельных групп АБП характеризуются общими механизмами и принципиальной общностью химической структуры. Особенности отдельных представителей каждой группы АБП определяются деталями их структуры.
Бета-лактамные антибиотики.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.
