Химический состав живых организмов, потребности в веществах и энергии, страница 39

 Превращение арахидоновой кислоты в PG H₂ происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и катализируется циклооксигеназой (СОХ), называемой также простагландин Н₂ синтазой и обладающей двумя видами активностей: циклооксигеназной и перокидазной. PG H₂ является предшественником тромбоксанов и других простагландинов. Сначала под действием циклооксигеназной активности СОХ и молекулярного кислорода арахидоновая кислота превращается в нестабильное гидропероксидное производное PG G₂,    

                      (69)

 содержащее четыре атома кислорода. Гидропероксид при пятнадцатом углеродном атоме быстро восстанавливается гемом, локализованным в пероксидазном центре СОХ, до гидроксильной группы, образуя PG H₂. Дальнейшие превращения PG H₂  зависят от функциональной специфичности клетки. Известное противовоспалитель ное лекарство – аспирин (ацетилсалициловая кислота) ацетилирует остаток Ser530 в циклооксигеназном центре СОХ, тем самым блокируя синтез простагландинов и тромбоксанов (схема 70) и уменьшая вызываемую простагландинами воспалительную реакцию. Ибупрофен (нестероидное противовоспалительное средство) действует как конкурентный ингибитор циклооксигеназной активности СОХ.

В организме человека обнаружено две формы СОХ, имеющие близкие первичные и пространственные структуры. СОХ 1 − конститутивный фермент, используемый для синтеза простагландинов, активирующих секрецию желудочных слизей. СОХ  2, индуцируемая цитокинами изоформа, ответственна за воспалительный процесс, боль и т. д. Обе формы представляют собой гомодимеры, гидрофобные домены которых связаны с липидными мембранами эндоплазматического ретикулума (ЭР), а активные центры обращены в

       (70)

полость ЭР. На схеме 71 изображен механизм циклооксигеназной активности СОХ. Под действием тирозильного радикала в циклооксигеназном активном центре происходит отрыв протона от тринадцатого углеродного атома арахидоновой кислоты, к образовавшемуся арахидоновому радикалу (одиннадцатому углеродному атому) присоединяется первая молекула кислорода, присоединение заканчивается образованием пероксидного мостика между 9 и 11 углеродными атомами. Присоединение второй молекулы кислорода может происходить по 15 положению (путь 1 на схеме 71), или по 13 положению (путь 2).

В гладкомышечных клетках из PG H₂  образуется с помощью     PG Е синтазы простагландин PG Е₂, а с помощью PG D синтазы простагландин PG D₂. В тромбоцитах тромбоксансинтаза превращает  

PG H₂  в ТХ А₂, действующий как сосудосуживающее средство, а вот простациклин PG I₂, синтезированный из PG H₂  с помощью простациклинсинтазы, наоборот, обладает сосудорасширяющим действием.

Лейкотриены

В структуре лейкотриенов, образующихся также из полиеновых кислот, отсутствуют циклы, но есть три сопряженных двойных связи

(71)

(отсюда и название лейкотриен), хотя общее количество двойных связей может быть больше. Лейкотриены C₄, D₄ и E₄ имеют заместители в виде глутатиона, глицилцистеина и цистеина.

Синтез лейкотриенов начинается с присоединения кислорода по двойной связи  у пятого, двенадцатого или пятнадцатого углеродного атома под действием липооксигеназы с образованием гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ) (схема 72). Последние или восстанавливаются до 5 (12 или 15)-гидроксиэйкозатетраеноатов          (5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ, 15-ГЭТЕ), или превращаются в лейкотриены. В зависимости от типа ткани липооксигеназа действует в пятом           (в лейкоцитах), двенадцатом (в тромбоцитах) или пятнадцатом (в эозинофилах) положениях арахидоновой кислоты. В лейкоцитах             5-ГПЭТЕ превращается в эпоксид-лейкотриен А₄ (LT A₄). Его гидролиз в лейкоцитах под действием эпоксидгидролазы дает LT В₄. Присоединение по шестому положению LT A₄ остатка глутатиона (глутамилцистеинилглицина) с помощью глутатион-S-трансферазы приводит к образованию LT С₄, удаление остатка глутаминовой кислоты из LT С₄ дает LT D₄, отщепление глицина нужно для образования LT Е₄, который содержит только остаток цистеина.