Медицина \ Фармацевтика

Простагландины, лейкотриены, страница 2

Ацетилсалициловая кислота и индометацин ингибируют преимущественно ЦОГ-1, нимесулид в большей степени ингибирует ЦОГ-2. Безопасность НПВС в плане риска образования язвы желудка, бронхоспазма и кровотечений, характеризуется отношением ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 (чем оно меньше, тем лучше). У нимесулида это отношение составляет 0,1; у напроксена 0,6; у мелоксикама 0,8; у пироксикама 2,5.

Механизм действия всех эйкозаноидов обусловлен их связыванием со специфическими поверхностными рецепторами клеток, сопряженными с внутриклеточной стороны с особыми ГТФ-связывающими сигнальными G-белками. Через G-белок рецепторы могут изменять активность внутриклеточных ферментативных систем и изменять количество и кинетику ионных каналов.

Все рецепторы, сопряженные с G-белками, структурно сходны. Они образуют семейство «серпантинных» рецепторов, называемых так потому, что их полипептидные цепи пересекают плазматическую мембрану семь раз, при этом начальный NH2-конец цепи оказывается внеклеточно, а СООН-конец цепи - внутриклеточно.

G-белок состоит из двух субъединиц – a-субъединицы, связывающей ГТФ, и – bg-субъединицы, представляющей единое функциональное целое и осуществляющей крепление G-белка к мембране.

Известно 9 семейств a-субъединиц (as, ai1, ai2, aK, aolf, ag, at, aq, ao).  За счет различий в a-субъединицах G-белки разделяют на несколько видов. 

Таблица 6.1. Виды G-белков:

G-белок

a-субъединица

Эффекторы (пострецепторный механизм)

Gs

as

Аденилатциклаза  (активация)

Медленные Са++-каналы L-типа (ингибирование)

Gi

ai1, ai2

Аденилатциклаза  (ингибирование)

цАМФ-фосфодиэстераза (активация)

Gk

ak

Аденилатциклаза  (ингибирование)

Быстрые К+-каналы (активация)

Gq

aq

Фосфолипаза С (активация)

Go

ao

Медленные Са++-каналы L-типа (ингибирование)

Быстрые К+-каналы (активация)

В связи с высокой фармакологической активностью эйкозаноиды привлекли большое внимание с точки зрения их возможного использования в качестве лекарственных средств, а также с точки зрения выяснения механизмов действия ряда лекарственных средств (противовоспалительных, противоязвенных, антиагрегационных и других).

Таблица 6.2. Фармакологические эффекты эйкозаноидов

Эйкозаноид

Фармакологический эффект

ФАТ

Активация пролиферации Т-клеток (CD4), стимуляция синтеза интерлейкинов-1 и 2. При анафилаксии - бронхоспазм, агрегация тромбоцитов.

ПГ D2

Снижение агрегации тромбоцитов,  развитие естественного сна.

ПГ E1

Синтез оксида азота и цАМФ, расслабление мышц артерий и бронхов, снижение агрегации тромбоцитов, гипотензия, брадикардия, эрекция, незаращение боталлова протока, сокращение мускулатуры матки и кишечника, повышение температуры тела, апноэ, повышение клубочковой фильтрации и выведения натрия и воды; в малых дозах – цитопротекция слизистой ЖКТ, в больших дозах – уменьшение выделения соляной кислоты в желудке.

ПГ E2

Синтез оксида азота и цАМФ, расслабление мышц артерий и бронхов, расслабление круговой и сокращение продольной мускулатуры ЖКТ, стимуляция маточной мускулатуры, активация коллагеназы шейки матки, повышение температуры тела, подавление высвобождения норадреналина, торможение развития атеросклероза, незаращение боталлова протока, высвобождение ренина, повышение клубочковой фильтрации и выведения натрия и воды, угнетение выведения фосфата, угнетение активации и пролиферации Т-клеток (CD4) и В-клеток, инактивация интерлейкинов-1 и 2, торможение отторжения трансплантата.

ПГ F2a

Сокращение вен и легочных сосудов, сокращение продольной и круговой мускулатуры ЖКТ, сокращение мышц бронхов, стимуляция маточной мускулатуры, ишемические месячные боли, активация коллагеназы шейки матки, стимуляция сперматогенеза.

ПГ I2

Синтез оксида азота и цАМФ, расслабление мускулатуры артерий и бронхов, снижение агрегации тромбоцитов, торможение развития атеросклероза, пролиферация эндотелия капилляров, незаращение боталлова протока, повышение внутриклеточного содержания ионов кальция, сокращение круговой мускулатуры ЖКТ, высвобождение ренина, повышение клубочковой фильтрации и выведения натрия и воды; торможение отторжения трансплантата.

Тр А2

Образование инозитол-3-фосфата (повышает внутриклеточное содержание ионов кальция), агрегация тромбоцитов, сокращение вен, сокращение мышц бронхов, активация пролиферации Т-клеток (CD4), стимуляция синтеза интерлейкинов-1 и 2.

Тр В2

Активация реакции отторжения трансплантата.

Лип А, В

Подавление цитотоксичности нейтрофилов, стимуляция секреции лютеинизирующего гормона.

ЛТ А4

Активация пролиферации Т-клеток (CD4), стимуляция синтеза интерлейкинов-1 и 2, усиление высвобождения g-интерферона.

ЛТ В4

Активация хемотаксиса и дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов.

ЛТ С4

Активация хемотаксиса и дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, стимуляция секреции лютеинизирующего гормона и его рилизинг-гормона, сокращение мышц бронхов, повышение экссудации плазмы и секреции слизи, снижение сократимости миокарда и коронарного кровотока, развитие хронического воспаления.

ЛТ D4

Стимуляция секреции лютеинизирующего гормона и его рилизинг-гормона, сокращение мышц бронхов, повышение экссудации плазмы и секреции слизи, снижение сократимости миокарда и коронарного кровотока, развитие хронического воспаления.

ЛТ Е4

Активатор фосфодиэстеразы-IV. Вместе с ЛТ-С4 и ЛТ-D4  образует медленнореагирующую субстанцию анафилаксии (МРСА).
Скачать файл